En un pequeño cubículo lleno de papeles, publicaciones, fotos familiares en el segundo piso de la antigua sede de Medicina de la Universidad Católica de Chile, el neurobiólogo puertomonttino Nibaldo Inestrosa —Premio Nacional de Ciencias 2008 y director del Centro de Regulación Celular y Patología (CRCP) Joaquín V. Luco y del Centro de Envejecimiento y Regeneración (CARE)—, investiga una cura para la enfermedad del Alzheimer y se entusiasma por los avances y porque la unidad que dirige cuenta con recursos significativos para avanzar en la investigación de otros males como el cáncer, la diabetes y la fibrosis quística, en un proyecto de cinco años.

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Project Management Professional (PMP) is an internationally recognized[citation needed] professional designation offered by the Project Management Institute (PMI). As of March 2018, there are 833,025 active PMP certified individuals and 286 chartered chapters across 210 countries and territories worldwide. The exam is based on the PMI Project Management Body of Knowledge. The exam consists of 200 multiple choice questions written against the PMBOK specification and the PMP Code of Ethics. The exam is closed book; no reference materials are allowed. The global network of Prometric testing centers provides the PMP exam as a computer-based test. They also offer a paper-based option for locations with no nearby Prometric testing centers. The exam consists of 200 questions («items»). 25 are pre-release items, which are not included in exam scoring. Prometric calculates the score based on the other 175 items. Each multiple-choice item has one correct answer and three incorrect answers. Candidates who take the computer-based test receive their results (passed or not passed) immediately upon completion. PMI also evaluates proficiency levels in each project management process group in 4 levels. Above Target, Target, Below Target, and Needs Improvement. Examiners provide these results to the candidate on a score report after the examination. Candidates who take paper-based tests receive their test results and score reports typically within 4 weeks. Research shows that the most difficult Knowledge areas of the PMP? exam are Quality Management, Integration Management, and Time Management.

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«Estamos en muy buenas condiciones para hacer la pega», sostiene. De paso, enumera cinco pasos básicos que permiten prevenir la enfermedad.

¿Qué se sabe y qué no se sabe del Alzheimer?
-Depende de a quién vaya dirigida mi opinión, pero para un público general puedo decir que hay un Alzheimer esporádico y hay un porcentaje -muy pequeño- que es genético. No hay test diagnóstico precoz. El diagnóstico de la enfermedad es neuropsicológico y se hace cuando el paciente presenta serios trastornos de memoria y de aprendizaje. Cuando digo «serio» es sin regreso. Uno tiene un individuo normal y un individuo con Alzheimer. Lo otro importante es una cura: no hay aunque sí muchos avances. Se sabe también cuáles son las alteraciones principales que ocurren en el cerebro de la persona a nivel estructural, y una es la aparición de las «placas seniles», estructuras de unos 60 micrones que ocurren por fuera de las neuronas. Se sabe cómo progresa la demencia senil o presenil cuando aparece la enfermedad, con problemas de confusión, de pérdida de lenguaje, de memoria, sobre todo de corta duración; eso se correlaciona en el cerebro con dos o tres cambios bastantes específicos.
¿Estas placas seniles son como una superficie que cubre las neuronas?
-No, como algo que está entre las neuronas, formados por la proteína amiloide; y hay otro tipo de cambio que está al interior de las membranas y ahí están lo que se llaman los «ovillos neurofibrilares», formados por la proteína Tau.
¿Por qué la enfermedad se llama así?
-Alois Alzheimer es un médico alemán que en 1907 se encuentra con su paciente, la señora Augusta, y lo que hace es detectar que existe una demencia que transcurre en un periodo de corto tiempo. Alzheimer ve que el cerebro de esta señora, cuando muere, tenía placas y tenía ovillos. Es el primero en decir «aquí hay una demencia que transcurre con placas y ovillos». Ambas habían sido descritas por otros investigadores pero Alzheimer las define en una patología particular. Cuando él fallece en 1915 sus sucesores acuerdan bautizar el mal con su nombre.
En las conversaciones informales cuando alguien quiere decir algo y no recuerda se dice que es el Alzheimer. ¿Es un síntoma de la enfermedad perder la capacidad de recordar sucesos o palabras?
– Es así, sobre todo lo que se llama la memoria de corta duración: por ejemplo si la persona aprendió un idioma extranjero, lo va a perder primero. Si la persona el día anterior conoció a otra o estuvo en tal parte y uno le pregunta qué hiciste ayer te dice «no me acuerdo». Pero si le preguntas qué hiciste hace cuatro años probablemente se va a acordar.
Pero hay una diferencia en no recordar entre una persona sana y una con el mal.
-A veces uno reconoce que se le olvidó un número telefónico, pero a la persona con Alzheimer le dices ‘¿Te acuerdas del número de teléfono de tu casa?’ Y te mira y te dice «¿Qué es número?». O sea no recuerda el sentido de la palabra. Pero la persona mantiene, por ejemplo, la capacidad de moverse y desplazarse durante mucho tiempo. Conserva también los gustos: si le ha gustado la música clásica tiene la capacidad de escucharla; y si bien muchas veces le va a perder el sentido lo mantendrá relajado. Además, el paciente de Alzheimer no se puede acordar de quién lo visita pero siempre es muy afectuoso cuando lo van a ver.
¿Sin saber con quién está hablando?
-Sin saber con quien está hablando. La gente va a ver a alguien con la enfermedad y luego relatan que sí las reconoció, pero el paciente aprende a decir y preguntar para tener una buena relación, sobre todo los que viven en casas de reposo.
¿Y la gente que tiene la enfermedad se da cuenta?
-En la primera fase hay un momento en que la persona tiene una lucidez, que puede ser un período de hasta de 9 meses, aunque normalmente es de uno a seis meses. La persona se da cuenta que se está olvidando y el 30 a 40% de pacientes con Alzheimer se deprime y hay que tratarlos con antidepresivos. Después ya no se acuerdan de nada, no se dan cuenta que tienen Alzheimer pero sí se que están perdiendo la memoria.
¿La persona queda incapacitada para una actividad laboral?
-Sí. Actividades motoras que fueron aprendizajes más o menos clásicos, como andar a caballo, en bicicleta o conducir, aunque podría hacerlo todo el día sin saber cómo llegar a casa. Ronald Reagan tuvo Alzheimer desde antes de dejar la Presidencia de los Estados Unidos, y cuando supo que estaba enfermo durante dos o tres años seguía montando a caballo. Después de esa primera fase, la persona pierde el control de esfínteres, entonces tiene que quedarse en cama.

La gente que fuma y que no se muere de cáncer al pulmón, que es el destino de los fumadores, no tiene Alzheimer. La gente que tiene artritis y toma antiinflamatorios no tiene Alzheimer. Esto habla de que hay zonas de microsanación en el cerebro».

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¿De qué se muere la gente con Alzheimer?
-De las cosas que se muere una persona que pasa en cama sin levantarse. Es una muerte lenta y dolorosa. Eventualmente bronconeumonía. No es por algo específico.
¿Cuánta gente tiene Alzheimer en Chile?
-Alrededor de 150 mil personas.
Cerca de un 1%.
-Claro. Ha ido aumentando porque otras enfermedades del sistema nervioso se pueden diagnosticar muy bien y porque la gente vive más y ésta es una enfermedad en que el principal factor de riesgo es la edad. Es decir, pasados los 65, 70 años, aumenta. Cuanto más viva la gente, vamos a tener más casos.
¿A qué edad puede presentarse el mal?
-En el norte de Argentina hay personas de 38 años. De hecho familias completas de entre 35 y 40 años. Pero el promedio mundial es de 45 a 55 años.
¿Hay un sector de mayor riesgo, un grupo socioeconómico o definido por otro factor?
-Sí. La estructura genética y poblacional de las personas llamadas mongoloides -japoneses, chinos- tiene bastante menos Alzheimer que los caucásicos, como alemanes o suecos. Los mapuches y pehuenches son de estructura genética mongoloide y tienen menos Alzheimer. Los números son que en la población mongoloide después de los 70 años un 4% o 5% tiene Alzheimer, mientras que las mismas poblaciones caucásicas tienen de un orden de 16%. Y en poblaciones totales hablamos de un 10%.
¿Y en clases sociales?
-No. Hay un estudio en Italia de personas que desde pequeñas vivieron de una manera muy activa, por ejemplo pastores montañeses, y que no tuvieron educación formal y tienen menos Alzheimer comparados con los niños de la misma edad que han estado en colegios. Eso tiene que ver con una agilidad mental más que conocimientos. Por otro lado, también se piensa y hay evidencia de que en gente intelectualmente muy activa —que continúa leyendo a diario, haciendo puzzles, a edad avanzada— la enfermedad hace un camino más lentamente. También hay hechos que favorecen la aparición: por ejemplo una persona podría tener Alzheimer pero todavía no llega el momento que inicia su aumento y si sufre un golpe psíquico fuerte la enfermedad puede dispararse.
Entiendo que hay dos vías para enfrentar la enfermedad: una atacar la péptido beta-amiloide que causa neurotoxicidad, que lo que hace usted y su equipo, y otra a la proteína Tau.
-Históricamente hubo la «hipótesis de la cascada amiloide» y la «hipótesis de la proteína Tau de los ovillos»… Nosotros pensamos primero en atacar fundamentalmente las cascada amiloide pero una de las cosas que se descubrieron en el laboratorio es que una de las razones por la que la enfermedad empieza a afectar a las neuronas estaba mediada por la pérdida de señalización Wnt, un camino de señalización intracelular. Y la vía Wnt, al funcionar, tiene que ver tanto con la cascada de la amiloide como con la proteína Tau. Así que, en justicia, nosotros iniciamos la investigación concentrándonos en la vía de la amiloide, más interesante por muchas otras razones, pero terminamos encontrando esta vía que efectivamente hace las dos cosas. La vía Wnt se deprime cuando aparece la enfermedad. Entonces lo que uno hace es tratar de activarla. Uno podría decir que si uno mantiene activa esta vía, la neurona va a estar en mejores condiciones para el ataque. Es una vía que trae información hacia el interior de la célula, pero es especial porque en su funcionamiento acepta tanto la proteína amiloide como la proteína Tau.

El Alzheimer es una enfermedad en que el principal factor de riesgo es la edad. Es decir, pasados los 65, 70 años, aumenta. Cuanto más viva la gente, vamos a tener más casos».

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El remedio antes que el diagnóstico

¿Qué cree se va a descubrir primero: una cura para el mal o un test de detección precoz?
-Déjame enfatizarte algo: los tests no diagnostican cuando la persona se va enfermando sino cuando ya ha perdido una parte importante de la memoria. Lo que hay que hacer ahora, cuando uno evalúe drogas, es pensar en un test psicológico que detecte un avance más temprano para tratar de pesquisar cambios leves de la memoria, cuando todavía no hay conciencia en la familia que la persona tiene la enfermedad, pero ya es una persona con sus buenos años y deciden hacerle un chequeo, y encuentran que hay pequeñas modificaciones. Si uno lograra detectar eso podría darle remedios, pero el remedio tiene que ser probado con pacientes de ese tipo, porque si tú los pruebas con pacientes que ya están totalmente enfermos no va a tener efecto. Mi idea es que primero se van a encontrar fármacos que ayuden a prevenir el daño generado por la péptido beta-amiloide, ya sea en células de cultivo —como lo hacemos nosotros— o en animales transgénicos, como ratones que por seis meses están normales y luego se enferman, al aparecerles las placas en los cerebros con pérdida de memoria. Uno debería tratar a pacientes con una aparición muy temprana de la enfermedad. Y de aquí a diez años creo que van a haber suficientes drogas relativamente probadas y establecidas, y será necesario tratar de mejorar el diagnóstico. Pero se ha buscado mucho. No es tomar una muestra de sangre y medir estas dos proteínas, por ejemplo. Hay mucha técnica y no se ha encontrado nada obvio.
¿Conoce casos de gente que ha tenido Alzheimer en una etapa temprana y que se interrumpió la enfermedad, no por tratamiento sino por una razón desconocida?
-La persona con Alzheimer no tiene vuelta atrás. Hay casos de diagnóstico errado de Alzheimer por pseudodemencia, una enfermedad psiquiátrica y esa persona se puede mejorar eventualmente.
¿Existe un promedio de tiempo en que se declara la enfermedad?
-La aparición de los signos de demencia y confusión de lenguaje son relativamente rápidos. Hablamos de seis o siete meses, pero efectivamente la persona puede durar 10 ó 20 años. Eso en el formato de la enfermedad que se llama «esporádica»; la enfermedad genética es menos del 1% y tiene un curso temporal mucho más agudo. Todas las personas terminan viviendo 10 u 11 años.
¿Hay algún tipo de relación entre alimentación, hábitos y enfermedad? He leído que la gente que consume mucho vino tinto tiene menos posibilidades de enfermar, así como la gente que fuma mucho.
-Algo de eso encontramos cuando estudiamos la famosa vía Wnt. La gente que fuma y que no se muere de cáncer al pulmón, que es el destino de los fumadores, no tiene Alzheimer. Hay algunos médicos que usan en pacientes parches de nicotina. La gente que tiene artritis y toma antiinflamatorios no tiene Alzheimer. Esto habla de que hay zonas de microsanación en el cerebro.
¿Eso es por la enfermedad o por el tratamiento?
-Por el tratamiento. Lo más probable es que sean los antiinflamatorios. De ahí surgió la idea del facultativo que inyectó un antiinflamatorio directamente a le espina dorsal de un paciente con Alzheimer y que a las dos horas empezó a recuperar la memoria…. El colesterol alto negativo aumenta el nivel de péptido beta-amiloide y por tanto va aumentar que la persona tenga Alzheimer. En diabéticos tiene mayor incidencia. En el caso de sexo, hombres y mujeres es uno a uno, pero pasados los 50 años se disparan 5 mujeres a 1 hombre, porque la carencia de estrógeno hace que aumente el Alzheimer… Cuando el metabolismo consume oxígeno se produce lo que se llama «especies reactivas de oxígeno». Los famosos radicales libres son tóxicos y dañinos. La gente que tiene un buen control de los radicales libres —por ejemplo a través de una dieta mediterránea, que incluye vino tinto, pescado, aceite de oliva— disminuye los riesgos. Se ha encontrado que el ejercicio físico ayuda a bajar los niveles de péptido beta-amiloide. Entonces, uno podría hacer todas las cosas que recomiendan para no tener una enfermedad vascular: ejercicio, bajar el colesterol, bajar el azúcar, consumir antioxidante, consumir antiinflamatorio. Todas esas cosan van a hacer que ese grupo de población tenga menor posibilidad de Alzheimer.
Se habla del litio.
-El litio activa la vía Wnt… Uno debería encontrar en los bipolares tratados con Litio menos Alzheimer y aparentemente es lo que pasa.

La persona con Alzheimer no tiene vuelta atrás. Hay casos de diagnóstico errado de Alzheimer por pseudodemencia, una enfermedad psiquiátrica y esa persona se puede mejorar eventualmente».

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En busca de la cura

¿Ud. está experimentando con drogas en ratones?
-Sí y hemos identificado varias drogas que activan la vía Wnt; la nicotina claramente, los antiinflamatorios, los antioxidantes. Hemos encontrado otras que tiene que ver con el sistema de neurotransmisores en el sistema nervioso central, pero además funcionamos con drogas extraídas de productos naturales.
¿Las ha aplicado en humanos?
-En seres humanos no. Sí en animales experimentales haciendo inducción de placas en el cerebro y en animales transgénicos, que en el momento de la fecundación uno le pone genes de la proteína péptido beta-amiloide y el gen de la proteína Tau. Están seis meses normales y después el cerebro se les llena de placas de amiloide y pierden la memoria. Y les introducimos la Hiperforina derivada de la yerba de San Juan y un derivado de Andrographis, la Andrafolido —ambas sintetizadas en Italia— y se degradan las fibras de amiloide y les mejora la memoria.
¿Las hace desaparecer completamente?
-In vitro las hace desparecer completamente y cuando uno hace el experimento en el animal mismo produce una desagregación. Lo otro que hacen es mejorar a la vía Wnt y mejoran lo que se llama el estrés oxidativo.
¿Cuándo comenzarán la experimentación con humanos?
-Va a empezar apenas tengamos el grupo de gente conseguida. Tenemos bastantes pacientes inscritos. Se va a iniciar la inducción de los pacientes con Alzheimer y empezar el tratamiento con el orden de unas 100 personas. Hay tres fases. La fase uno es un periodo de aproximadamente un año en que lo que tú haces es darle a las personas la droga y tú tienes que demostrar que esa droga no les ha va a hacer daño lateral. En la fase dos —como al año después, si es que no ha habido algún problema—, tú tienes que mostrar que el producto que tú dices que sirve para el Alzheimer y la memoria efectivamente sirve. Y si todo está OK, la FDA (la Asociación de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos, que determina si los productos y las pruebas clínicas son seguros y efectivos), te da permiso para la fase tres, en que uno le entrega la droga a 4 ó 5 centros del mundo, generalmente hospitales en grandes ciudades, para completar el estudio con pacientes. La fase tres la hacen grandes laboratorios, porque es mucho dinero. Hoy la Hiperfornia se usa para depresión y el Andrafolido para bajar el dolor. Tenemos la idea de que ninguna va a tener un efecto tóxico pero hay que probarlo.
¿Estas sustancias se potencian si se combinan?
-Es una buena pregunta, pero no lo hemos hecho. Algo que está partiendo con ratones es que la droga más el ejercicio mejora la memoria. Ahora vamos a hacerlo en animales transgénicos para ver si impacta.
Yo he tomado yerba de San Juan por períodos…
-La Carola Urrejola dice que toma, porque ella es media depresiva y dice que le sirve.
Yo la usé para bajar la ansiedad cuando hice dieta.
-Yo te puedo decir que los efectos son muy relativos.
¿Si yo consumo yerba de San Juan estoy ingiriendo esa sustancia específica, no?
-El producto está ahí pero trae encima cien otras cosas. Yo creo que es una gracia que no te esté pasando nada. A la Carola Urrejola le dijeron que no siga tomando: pero si te hace bien, toma. Si la gente la ha usado para la depresión y le funciona, no hay mayor drama. Pero yo no quiero aparecer diciendo consuma yerba de San Juan porque yo no estoy trabajando con la yerba de San Juan, estoy trabajando con hiperforina.

Los únicos creacionistas son la gente tonta o algunos hiperreligiosos fanáticos. La gente cuerda no puede ser más que evolucionista».

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Cada uno en su propio mundo

Usted estudio en la educación pública, en Puerto Montt y en la Universidad de Chile. En el Parlamento se reforma la Ley General de Educación y se tramita un proyecto que mejorará la educación pública. En este contexto, ¿había mayor calidad en el sistema estatal cuando usted se educó?
– En la época que yo estudié la universidad era gratis. La gente que entraba era relativamente pequeña, recién en el 81 aparecieron las privadas y ocurre que toda la gente en Chile quiere entrar a la U. Pero vas a Alemania y no toda la gente que sale del colegio quiere ir a la universidad, y hay centros técnicos e industriales de gran calidad. Y en Estados Unidos si tú quieres trabajar en negocios no tienes que ser ingeniero comercial: vas y estudias un par de años, un poco de contabilidad y entras a la Bolsa y después sigues la carrera. Pienso que esto no sólo es chileno sino influencia hispana… Yo estuve hasta 3° de Humanidades en Puerto Montt y después me vine tres años a Valdivia, al Instituto Salesiano. Yo estudié donde me pusieron mis viejos, el colegio cerca de donde yo vivía, una escuela pública. No tuve conflictos y tenía una serie de amigos que estaban en el colegio San Javier… No tuve mucha conciencia pero cuando llegué a estudiar medicina a Santiago y preguntaba dónde estudiaste ahí te dabas cuenta: ‘yo estudié en Saint George, en el Instituto Nacional’… Les preguntaba si leían los diarios. Yo leía El Mercurio desde los 12 años, y ellos decían que no, que estaba ‘todo pasando’ en Santiago, aquí leían libros y otras cosas. Y ahí empecé a darme cuenta… Y me pasó en EEUU cuando los gringos, gente de laboratorio, me preguntaban ‘¿En Chile hay electricidad?’.
Todos en su mundo pequeño…
– Claro, su mundo.
A propósito de mundo, ¿Usted es creacionista o evolutivo?
– Los únicos creacionistas son la gente tonta o algunos hiperreligiosos fanáticos. La gente cuerda no puede ser más que evolucionista. Los científicos, los biólogos en general, independiente de que sean de universidades católicas, comunistas o masonas, son todos evolucionistas.